Sophia Lillis urodziła się w Crown Heights na Brooklynie. Karierę aktorską rozpoczęła w wieku siedmiu lat, kiedy ojczym zachęcił ją do wzięcia udziału w zajęciach aktorskich w Lee Strasberg Theatre and Film Institute na Manhattanie. Podczas studiów nauczycielka poleciła ją do roli w studenckim filmie na Uniwersytecie Nowojorskim. Następnie podpisała kontrakt z agentem i rozpoczęła przesłuchania do ról. Zaczynała od filmów krótkometrażowych, ale później dostała przełomową rolę w horrorze To (2017). Zagrała także w filmach To: Rozdział 2 (2019), Nancy Drew i ukryte schody (2019) oraz Małgosia i Jaś (2020).